LL-37 es el único péptido antimicrobiano humano y es un péptido de 37 aminoácidos derivado del dominio C-terminal de su proteína precursora hCAP-18 (proteína antimicrobiana catiónica humana 18). Desempeña un papel clave en la inmunidad innata y exhibe actividad antimicrobiana de amplio espectro contra bacterias, hongos y virus. Además de su función antimicrobiana, LL-37 participa en la regulación inmune, la cicatrización de heridas, la angiogénesis y la regulación del cáncer. Su expresión es ubicua en neutrófilos, células epiteliales y superficies mucosas (por ejemplo, vagina y piel), donde sirve como primera línea de defensa contra patógenos. En particular, su actividad está regulada por el procesamiento proteolítico (por ejemplo, por serina proteasas) y factores ambientales como la vitamina D.
Propiedades estructurales y fisicoquímicas
LL-37, péptido antimicrobiano:
Código de una sola letra: LLGDFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Código de tres letras:
Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys{{9} }Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg{{1 8}}Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu{-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser
Peso molecular: 4493,33
Adopta una -hélice anfipática con tres dominios:
terminal: Media la quimiotaxis y la actividad hemolítica.
Terminal C-: Responsable de la alteración de la membrana y la actividad antiviral.
Cola C-terminal: facilita la tetramerización mediante interacciones con biomoléculas aniónicas.
Estabilidad y dinámica de carga
Carga: Net +6 a pH fisiológico permite la focalización electrostática de las membranas microbianas.
Estabilidad térmica: el autoensamblaje fibrilar de fragmentos (p. ej., LL-37(17–29)) resiste la degradación a 60–80 grados.
Resistencia a las proteasas: el empaquetamiento hidrofóbico y las interacciones polares confieren resistencia parcial a las proteasas del huésped.
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Síntesis química:
La síntesis de péptidos en fase sólida-(SPPS) se utiliza habitualmente para producir LL-37 y sus fragmentos (p. ej., LL-37(17–29)).
Ventajas: Alta pureza, flexibilidad para modificaciones estructurales (p. ej., mutagénesis para estudios funcionales).
Desafíos: alto costo para la producción a gran-escala y posibles problemas de plegado incorrecto.
Expresión recombinante:
Los sistemas procarióticos (p. ej., E. coli) se utilizan para la producción de LL-37, lo que requiere optimización de codones y etiquetas de fusión para evitar la toxicidad.
Ventajas: Rentable-efectiva para la producción a granel.
Desafíos: modificaciones post-traduccionales (p. ej., escisión de etiquetas de fusión) y posible formación de cuerpos de inclusión.
Autoensamblaje biomimético-:
"Los fragmentos LL-37 (p. ej., LL-37(17–29)) se autoensamblan en fibrillas funcionales, lo que ofrece un andamio para biomateriales estables".
Ventajas: Mejora la eficacia y estabilidad antimicrobiana.
Retos: Controlar la dinámica de montaje para lograr coherencia terapéutica.
Aplicaciones y significado
Terapia antimicrobiana:
LL-37 reduce eficazmente la carga de hongos (p. ej., Candida albicans en la candidiasis vulvovaginal) y las infecciones bacterianas al alterar las membranas y modular las citocinas (p. ej., aumentar el IFN- y reducir la IL-10).
Modulación del cáncer:
Exhibe funciones duales: efectos anticancerígenos (p. ej., inhibición de la proliferación del carcinoma hepatocelular mediante regulación transcriptómica) y efectos pro-tumorales (p. ej., promoción del carcinoma de células escamosas de la piel mediante la señalización de NF-κB/dbpA).
Enfermedades Crónicas:
Los niveles bajos de LL-37 en plasma se correlacionan con exacerbaciones frecuentes en pacientes con EPOC, lo que destaca su papel en la defensa inmune y la interacción de la vitamina D.
Biomateriales y entrega de medicamentos:
Las fibrillas LL-37 autoensambladas muestran potencial para recubrimientos antimicrobianos duraderos y portadores de fármacos debido a su estabilidad y carga superficial (+25 mV).
Desafíos actuales
Funcionalidad dual: los efectos pro-pro-/anti-tumorales dependientes del contexto complican la orientación terapéutica.
Limitaciones de la síntesis: SPPS y los sistemas recombinantes luchan con el costo y el rendimiento.
Inmunotoxicidad: la sobreactivación de las vías inmunes (p. ej., en el asma) corre el riesgo de inflamación adversa.
Perspectivas futuras
Ingeniería de péptidos: desarrollar mutantes selectivos contra el cáncer (p. ej., truncamientos del dominio de unión de EGFR-).
Sistemas de nanoportadores: utilizan fibrillas auto-ensambladas para la liberación controlada de fármacos.
Ensayos clínicos: priorizar los estudios-de aumento de dosis en infecciones relacionadas con biopelículas-y enfermedades autoinmunes.
LL-37 ejemplifica la convergencia de la inmunidad innata y la innovación terapéutica. Si bien sus propiedades antimicrobianas e inmunomoduladoras son prometedoras clínicamente, los desafíos en síntesis, selectividad y seguridad exigen soluciones interdisciplinarias. Los avances futuros dependen de la optimización estructural, la administración guiada por biomarcadores y la validación traslacional.
Referencias
1. El péptido antimicrobiano humano, LL-37, induce una susceptibilidad reducida no hereditaria a la vancomicina en Staphylococcus aureus. Informes científicos (2025).
2. Péptido antimicrobiano LL-37, humano. 药智通 (2024).
3. LL-37, péptido antimicrobiano, humano. Libro químico (2024).
4. LL-37 promueve el carcinoma de células escamosas de la piel a través de NF-κB/dbpA. Cartas de Oncología (2016).
5. Derivados de LL-37 con vancomicina contra S. aureus. J. Antibióticos (2025).
6. LL-37 erradica las biopelículas de S. aureus. MÁS UNO (2019).
7. LL-37 en la exacerbación del asma. Informes científicos (2017).
8. LL-37 en autoinmunidad e infecciones virales. Vacunas (2020).
9. El mecanismo anticancerígeno del péptido antimicrobiano humano LL-37.Aqeel Ahmad[1], Mohammed Ali Mullah Fawaz[2]. DOI: 10.37881/1.63.
