Los conjugados de anticuerpos-drogas (ADC) se han convertido en una clase prometedora de terapias dirigidas, combinando la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la potente citotoxicidad de los medicamentos de moléculas pequeñas. Los enlazadores peptídicos juegan un papel crucial en los ADC, ya que conectan el anticuerpo y el fármaco, influyendo en la estabilidad, la farmacocinética y la eficacia del conjugado. En este blog, como un enlace peptídico para el proveedor de ADC, exploraré las diferencias entre varios enlazadores peptídicos para ADC.
1. Clasificación de enlazadores peptídicos
Los enlazadores peptídicos se pueden clasificar ampliamente en dos tipos principales: enlazadores escindibles y no escindibles. Cada tipo tiene sus propias características y aplicaciones únicas.
Enlazadores escindibles
Los enlazadores escindibles están diseñados para desglosarse en condiciones fisiológicas específicas, liberando la carga útil en el sitio objetivo. Esto puede mejorar la eficacia del ADC al tiempo que reduce la toxicidad del objetivo.
- Enzima - Enlazadores sensibles: Estos enlazadores contienen secuencias de péptidos que son reconocidas y escindidas por enzimas específicas. Por ejemplo, la secuencia del dipéptido val -cit se usa comúnmente en enlazadores sensibles en enzimas. Las enzimas como las catepsinas, que se expresan altamente en las células tumorales, pueden escindir el enlace de valor. Compuestos comoFmoc - val - cit - pab - ohyBoc - val - cit - pab - ohson ejemplos de enlazadores con este tipo de secuencia de péptidos. El espaciador PAB (P - aminobencilcarbamato) a menudo se usa en combinación con el dipéptido Val -cit. Después de que la enzima se escinde por la enzima, el espaciador PAB sufre una reacción autimolativa, liberando el fármaco activo.
- PH - Condamentos sensibles: Algunos enlazadores peptídicos están diseñados para escindir en condiciones ácidas. Los microambientes tumorales son a menudo más ácidos que los tejidos normales. PH: los enlazadores sensibles pueden aprovechar esta diferencia para liberar el fármaco específicamente en el sitio del tumor. Por ejemplo, ciertos enlazadores con enlaces lábiles se pueden hidrolizar en el entorno de baja pH de los endosomas o lisosomas después de que las células objetivo internalizan el ADC.
Enlaces no clavables
Los enlazadores no escindibles permanecen intactos durante la circulación y solo se liberan cuando el anticuerpo se degrada dentro de la célula. El complejo ADC completo, incluido el anticuerpo, el enlazador y el fármaco, es internalizado por la célula objetivo. Después de la degradación lisosómica del anticuerpo, se libera el aducto del fármaco - enlazador - aminoácidos. Los enlazadores no escindibles son generalmente más estables en el torrente sanguíneo, lo que puede reducir el riesgo de liberación prematura del fármaco y toxicidad objetivo fuera del objetivo. Sin embargo, pueden requerir una internalización y degradación más eficientes del anticuerpo para la liberación del fármaco.
2. Diferencias estructurales
La estructura de los enlazadores peptídicos puede variar significativamente, lo que a su vez afecta sus propiedades y rendimiento en ADC.
Longitud de la cadena
La longitud del enlazador peptídico puede influir en la flexibilidad y el espacio entre el anticuerpo y el fármaco. Los enlazadores más cortos pueden dar como resultado una estructura ADC más compacta, que puede afectar la afinidad de unión del anticuerpo a su antígeno objetivo. Por otro lado, los enlazadores más largos proporcionan más flexibilidad y pueden reducir el obstáculo estérico entre el anticuerpo y el fármaco. Sin embargo, los enlazadores más largos también pueden aumentar el riesgo de degradación del enlazador y las interacciones no específicas.
Composición de aminoácidos
La elección de los aminoácidos en el enlazador peptídico es crucial. Los aminoácidos hidrofílicos pueden mejorar la solubilidad del ADC, lo cual es importante para su estabilidad y farmacocinética. Los aminoácidos hidrófobos, por otro lado, pueden mejorar la interacción entre el enlazador y el fármaco o la membrana de la célula objetivo. Además, la carga de los aminoácidos puede afectar la carga general del ADC, lo que puede influir en su unión a las proteínas plasmáticas y su capacidad para penetrar en las membranas celulares.
3. Diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas
El tipo de enlazador peptídico utilizado en un ADC puede tener un impacto significativo en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Farmacocinética
- Circulación Half - Vida: Los enlazadores no escindibles generalmente dan como resultado ADC con una vida más larga de circulación, vidas porque son más estables en el torrente sanguíneo. Los enlazadores escindibles, especialmente aquellos que son sensibles a las enzimas plasmáticas, pueden ser más propensas a la escisión prematura, lo que lleva a una media vida más corta.
- Distribución: El tamaño y la carga del ADC, que están influenciados por el enlazador peptídico, pueden afectar su distribución en el cuerpo. Los enlazadores hidrofílicos pueden promover una mejor distribución en el fluido extracelular, mientras que los enlazadores más hidrofóbicos pueden mejorar la absorción de las células.
Farmacodinámica
- Eficacia: Los enlazadores escindibles pueden aumentar potencialmente la eficacia del ADC al liberar el medicamento específicamente en el sitio objetivo. Esta administración dirigida de fármacos puede dar lugar a mayores concentraciones de fármacos en el sitio tumoral, lo que lleva a una asesinatos más efectivos de las células cancerosas. Los enlazadores no escindibles dependen de la internalización y degradación del anticuerpo para la liberación del fármaco, lo que puede ser menos eficiente en algunos casos.
- Toxicidad: La elección del enlazador también puede afectar la toxicidad del ADC. La liberación prematura del fármaco de un enlazador escindible en los tejidos no objetivo puede causar toxicidad objetivo. Los enlazadores no escindibles pueden reducir este riesgo manteniendo el medicamento unido al anticuerpo hasta que alcanza la célula objetivo.
4. Compatibilidad con anticuerpos y drogas
Los diferentes enlazadores de péptidos pueden tener diferentes niveles de compatibilidad con varios anticuerpos y fármacos.
Compatibilidad con anticuerpos
El enlazador no debe interferir con la unión del anticuerpo a su antígeno objetivo. Algunos enlazadores pueden causar obstáculos estéricos o cambiar la conformación del anticuerpo, reduciendo su afinidad de unión. Por ejemplo, un enlazador voluminoso puede evitar que el anticuerpo acceda a su epítopo en la superficie celular objetivo. Por lo tanto, es necesaria una selección cuidadosa del enlazador para garantizar que el anticuerpo conserve su actividad de unión completa.
Compatibilidad con drogas
El enlazador debe poder formar un enlace estable con el medicamento y también permitir una liberación eficiente del fármaco en el sitio objetivo. Las propiedades químicas del fármaco, como su reactividad y solubilidad, deben considerarse al elegir un enlazador. Por ejemplo, algunos medicamentos pueden requerir un tipo específico de enlazador para garantizar una conjugación adecuada y una liberación posterior.
5. Aplicaciones en diferentes áreas terapéuticas
La elección del enlazador peptídico también puede depender del área terapéutica.
Oncología
En oncología, el objetivo es administrar el fármaco citotóxico específicamente a las células cancerosas al tiempo que minimiza el daño a los tejidos normales. Los enlazadores escindibles, especialmente aquellos que son enzimas, o pH, a menudo se prefieren en los ADC oncológicos porque pueden liberar el fármaco específicamente en el sitio del tumor. Esta entrega dirigida puede mejorar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos secundarios.
Enfermedades autoinmunes
Para las enfermedades autoinmunes, el mecanismo de acción de los ADC puede ser diferente. El objetivo puede ser apuntar a las células inmunes que son hiperactivas en la respuesta autoinmune. Los enlazadores no escindibles pueden ser más adecuados en algunos casos, ya que pueden garantizar que el fármaco se entregue a las células inmunes objetivo de manera más controlada.
6. Nuestras ofertas como enlazadores peptídicos para el proveedor de ADC
Como proveedor de enlazadores peptídicos para ADC, ofrecemos una amplia gama de enlazadores de alta calidad, incluidosDBCO - PEG4 - NHS Ester,Fmoc - val - cit - pab - oh, yBoc - val - cit - pab - oh. Nuestros enlazadores se sintetizan utilizando técnicas de arte del estado, de - y se caracterizan cuidadosamente para garantizar su pureza y calidad. Entendemos la importancia de elegir el enlazador peptídico adecuado para su desarrollo de ADC, y nuestro equipo de expertos está disponible para proporcionar soporte técnico y orientación.
Si está interesado en explorar nuestros péptidos enlazadores para ADC o tiene alguna pregunta sobre la selección de enlazadores, no dude en contactarnos para obtener adquisiciones y más discusión. Estamos comprometidos a ayudarlo a desarrollar los ADC más efectivos para sus necesidades terapéuticas.
Referencias
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