En el ámbito del tratamiento del cáncer, los conjugados de medicamentos (ADC) se han convertido en un enfoque terapéutico prometedor. Los ADC combinan la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la citotoxicidad de los fármacos de moléculas pequeñas, con el objetivo de administrar medicamentos potentes directamente a las células cancerosas al tiempo que minimiza el daño a los tejidos sanos. Los enlazadores peptídicos juegan un papel crucial en el diseño de ADC, ya que conectan el anticuerpo y la carga útil, y sus propiedades pueden afectar significativamente la selectividad y la eficacia de los ADC hacia las células cancerosas. Como enlazadores peptídicos para el proveedor de ADC, me gustaría compartir algunas ideas sobre cómo podemos diseñar enlaces de péptidos para mejorar la selectividad de los ADC hacia las células cancerosas.
Comprender el papel de los enlazadores peptídicos en los ADC
Los enlazadores de péptidos sirven múltiples funciones en ADC. En primer lugar, proporcionan una conexión estable entre el anticuerpo y el fármaco citotóxico, asegurando que el fármaco permanezca unido al anticuerpo durante la circulación en el torrente sanguíneo. En segundo lugar, pueden controlar la liberación del fármaco en el sitio objetivo. Un enlazador peptídico bien diseñado debe ser estable en la circulación sistémica para prevenir la liberación prematura del fármaco, lo que podría conducir a la toxicidad del objetivo. Al mismo tiempo, debe ser escindible en condiciones específicas dentro o cerca de las células cancerosas para liberar la carga útil citotóxica.
Diseño de enlazadores peptídicos simples
Una de las estrategias más comunes para mejorar la selectividad de los ADC es diseñar enlaces de péptidos escindibles. Estos enlazadores pueden ser escindidos por enzimas que se sobreexpresan en las células cancerosas o en el microambiente tumoral.
Enzima - Enlazadores sensibles
Muchas células cancerosas sobreexpresan ciertas proteasas, como las catepsinas. Las catepsinas son una familia de proteasas lisosómicas que están involucradas en varios procesos celulares, incluida la degradación de proteínas y la presentación de antígeno. Se pueden diseñar enlazadores peptídicos que contengan secuencias de aminoácidos específicas que reconocen las catepsinas. Por ejemplo, la secuencia de dipéptidos val -cit es un conector sensible de catepsina bien conocido. Cuando un ADC con un enlazador de valores ingresa a una célula cancerosa y alcanza el lisosoma, las catepsinas pueden escindir el enlazador, liberando el fármaco citotóxico.
Nuestra empresa ofreceCit - val - cit - pabc - madre, que presenta un enlazador Val - Cit. El espaciador PABC (P - aminobeniloxicarbonilo) a menudo se usa en combinación con el enlazador peptídico. Después de la escisión del enlace de valores por las catepsinas, se produce una reacción autodimolativa en el resto PABC, lo que lleva a la liberación eficiente del fármaco citotóxico MMAE (monometil auristatina E). Este diseño permite la administración dirigida de fármacos a las células cancerosas, mejorando la selectividad del ADC.
PH - Condamentos sensibles
El microambiente tumoral a menudo se caracteriza por un pH más bajo en comparación con los tejidos normales. PH: los enlazadores de péptidos sensibles se pueden diseñar para aprovechar esta diferencia. Estos enlazadores pueden sufrir un cambio conformacional o escisión a valores de pH ácidos. Por ejemplo, algunos enlazadores peptídicos que contienen residuos de histidina pueden protonarse a pH bajo, causando un cambio en la estructura del enlazador y facilitando la liberación de fármacos.
Diseño de enlazadores peptídicos no clavables
Además de los enlazadores escindibles, los enlazadores de péptidos no escindibles también tienen sus ventajas en el diseño de ADC. Los enlazadores no escindibles permanecen intactos hasta que todo el ADC es internalizado por la célula cancerosa y degradados en el lisosoma. El complejo de anticuerpos - enlazador - fármaco se descompone, liberando el conjugado del enlazador de fármaco. Este enfoque puede ser beneficioso en los casos en que el conjugado del enlazador del fármaco aún conserva cierta actividad citotóxica.
NuestroFmoc - val - cit - pab - ohSe puede usar en la síntesis de enlazadores tintinables y no escindibles. El grupo FMOC (9 - fluorenilmetiloxicarbonilo) es un grupo de protección común en la síntesis de péptidos, y la estructura val -cit -pab proporciona flexibilidad en el diseño de enlace.
Incorporando a los restos de orientación a los enlazadores peptídicos
Otra forma de mejorar la selectividad de los ADC es incorporar restos de orientación adicionales en los enlazadores peptídicos. Estos restos pueden unirse a receptores o antígenos específicos que se sobreexpresan en las células cancerosas, mejorando aún más la capacidad del ADC para el hogar en el objetivo.
Por ejemplo, podemos modificar el enlazador peptídico con un ligando de molécula pequeña que tiene alta afinidad por un receptor específico de cáncer. Este enlazador modificado de ligando puede aumentar la especificidad de unión del ADC a las células cancerosas, lo que lleva a una internalización más eficiente y una administración de fármacos.
Hidrofilia y farmacocinética de enlazador
La hidrofilia del enlazador de los péptidos también puede afectar la farmacocinética y la selectividad del ADC. Los enlazadores hidrofílicos pueden mejorar la solubilidad del ADC en el torrente sanguíneo, reduciendo el riesgo de agregación y mejorando el tiempo de circulación. Por otro lado, los enlazadores hidrofóbicos pueden mejorar la internalización del ADC por las células cancerosas.
OfrecemosDBCO - PEG4 - ACCIN, donde el resto PEG4 (polietilenglicol con cuatro unidades repetidas) es un espaciador hidrófilo. El grupo DBCO (Dibenzocyclooctyne) se puede utilizar para hacer clic en las reacciones de química para conjugarse el enlazador con el anticuerpo y el fármaco. El espaciador PEG4 puede mejorar la solubilidad y las propiedades farmacocinéticas del ADC, lo que potencialmente mejora su selectividad hacia las células cancerosas.
Optimización a través de la longitud del enlazador y la flexibilidad
La longitud y la flexibilidad del enlazador peptídico son factores importantes en el diseño de ADC. Un enlazador que es demasiado corto puede obstaculizar estéricamente la unión del anticuerpo a su antígeno objetivo, mientras que un enlazador que es demasiado largo puede conducir a una mayor flexibilidad e interacciones potenciales fuera del objetivo.
Al ajustar cuidadosamente la longitud y la flexibilidad del enlazador peptídico, podemos optimizar la afinidad y selectividad de unión del ADC. El modelado computacional y los ensayos de unión in vitro se pueden usar para detectar diferentes longitudes y conformaciones de enlazadores para encontrar el diseño óptimo.
Conclusión
El diseño de enlazadores peptídicos para mejorar la selectividad de los ADC hacia las células cancerosas es una tarea compleja pero gratificante. Al considerar factores como la escisión, apuntar a los restos, la hidrofilia, la longitud y la flexibilidad, podemos desarrollar enlazadores de péptidos que mejoren la eficacia y la seguridad de los ADC.
Como enlazadores peptídicos para el proveedor de ADC, estamos comprometidos a proporcionar enlazadores peptídicos de alta calidad que satisfagan las diversas necesidades de nuestros clientes en el campo de la investigación del cáncer y el desarrollo de medicamentos. Si está interesado en nuestros productos o desea discutir los posibles diseños de enlazadores para sus proyectos ADC, lo invitamos a contactarnos para obtener adquisiciones y más 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈 洽谈. Esperamos colaborar con usted para avanzar en la lucha contra el cáncer.
Referencias
- Ducry, L. y Stump, B. (2010). Anticuerpo - Conjugados de fármacos: vinculación de cargas útiles citotóxicas con anticuerpos monoclonales. Bioconjugate Chemistry, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM y Senter, PD (2010). Anticuerpo: conjugados de fármacos: administración de fármacos dirigidos para el cáncer. Opinión actual en Biología Química, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, et al. (2012). Control de la ubicación de la unión del fármaco en anticuerpos - conjugados de fármacos. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.